WU Xingyu, HU Xiao, HE Dingjun, YANG Zhixiong .

Research Progress of Immunotherapy Combined with Radiotherapy Strategies in Locally Advanced Unresectable Non-Small Cell Lung Cancer （NSCLC）

   ［1］ Sung H， Ferlay J， Siegel RL， et al. Global cancer statistics 2020： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries［J］.CA：Cancer J Clin， 2021，71（3）：209-249.

         ［2］  Goldstraw P， Chansky K， Crowley J， et al. The IASLC lung cancer staging project： proposals for revision of the TNM stage groupings in the forthcoming （eighth） edition of the TNM classification for lung cancer［J］.J Thorac Oncol， 2016，11（1）：39-51.

         ［3］  Postmus PE， Kerr KM， Oudkerk M， et al. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer （NSCLC）： ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis， treatment and follow-up［J］.Ann Oncol， 2017，28：iv1-iv21.

         ［4］  Aupérin A， Le Péchoux C， Rolland E， et al. Meta-analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol， 2010，28（13）：2181-2190.

         ［5］  Bradley JD， Hu C， Komaki RR， et al. Long-term results of NRG oncology RTOG 0617： standard-versus high-dose chemoradiotherapy with or without cetuximab for unresectable stage III non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol， 2020，38（7）：706-714.

         ［6］  Ribas A， Wolchok JD. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade［J］.Science， 2018，359（6382）：1350-1355.

         ［7］  重庆肺癌精准治疗协作组.驱动基因阴性Ⅲ期非小细胞肺癌临床治疗决策探讨［J］.重庆医学，2022，51（1）：1-5.

         ［8］  朱正飞，谭佩欣.GEMSTONE-301：同步/序贯放化疗后舒格利单抗巩固治疗可提高不可手术的Ⅲ期非小细胞肺癌患者的生存［J］.循证医学，2022，22（1）：4-7.

         ［9］  黄丛秀，王少军，林宇，等.放疗序贯免疫治疗Ⅲ期非小细胞肺癌的真实世界研究［J］.中华放射肿瘤学杂志，2025，34（1）：57-64.

         ［10］ Kamta J， Chaar M， Ande A， et al. Advancing cancer therapy with present and emerging immuno-oncology approaches［J］.Front Oncol， 2017，7：64.

         ［11］ Vanpouille BC， Alard A， Aryankalayil MJ， et al. DNA exonuclease Trex1 regulates radiotherapy-induced tumour immunogenicity［J］.Nat Commun， 2017，8（1）：15618.

         ［12］ McLaughlin M， Patin EC， Pedersen M， et al. Inflammatory microenvironment remodelling by tumour cells after radiotherapy［J］.Nat Rev Cancer， 2020，20（4）：203-217.

         ［13］ Weichselbaum RR， Liang H， Deng L， et al. Radiotherapy and immunotherapy： a beneficial liaison？［J］.Nat Rev Clin Oncol， 2017，14（6）：365-379.

         ［14］ Jabbour SK， Lee KH， Frost N， et al. Pembrolizumab plus concurrent chemoradiation therapy in patients with unresectable， locally advanced， stage III non-small cell lung cancer： the phase 2 KEYNOTE-799 nonrandomized trial［J］.JAMA Oncol， 2021，7（9）：1351-1359.

         ［15］ Peters S， Felip E， Dafni U， et al. Safety evaluation of nivolumab added concurrently to radiotherapy in a standard first line chemo-radiotherapy regimen in stage III non-small cell lung cancer—the ETOP NICOLAS trial［J］.Lung Cancer， 2019，133：83-87.

         ［16］ Higgins K， Hu C， Ross HJ， et al. Concurrent chemoradiation±atezolizumab （atezo） in limited-stage small cell lung cancer （LS-SCLC）： results of NRG Oncology/Alliance LU005［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2024，120（2）：S2.

         ［17］ Gandara DR， Paul SM， Kowanetz M， et al. Blood-based tumor mutational burden as a predictor of clinical benefit in non-small-cell lung cancer patients treated with atezolizumab［J］.Nat Med， 2018，24（9）：1441-1448.

         ［18］ Moding EJ， Liu Y， Nabet BY， et al. Circulating tumor DNA dynamics predict benefit from consolidation immunotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer［J］.Nat Cancer， 2020，1（2）：176-183.

         ［19］ Naidoo J， Wang X， Woo KM， et al. Pneumonitis in patients treated with anti-programmed death-1/programmed death ligand 1 therapy［J］.J Clin Oncol， 2017，35（7）：709-717.

         ［20］ Kroemer G， Galluzzi L， Kepp O， et al. Immunogenic cell death in cancer therapy［J］.Annu Rev Immunol， 2013，31（1）：51-72.

         ［21］ Wculek SK， Cueto FJ， Mujal AM， et al. Dendritic cells in cancer immunology and immunotherapy［J］.Nat Rev Immunol， 2020，20（1）：7-24.

         ［22］ Chen X， Song M， Zhang B， et al. Reactive oxygen species regulate T cell immune response in the tumor microenvironment［J］.Oxid Med Cell Longev， 2016，2016（1）：1580967.

         ［23］ Li T， Chen ZJ. The cGAS-cGAMP-STING pathway connects DNA damage to inflammation， senescence， and cancer［J］.J Exp Med， 2018，215（5）： 1287-1299.

         ［24］ Russo E， Santoni A， Bernardini G. Tumor inhibition or tumor promotion？ The duplicity of CXCR3 in cancer［J］.J Leukoc Biol， 2020，108（2）：673-685.

         ［25］ Oliver AJ， Lau PK， Unsworth AS， et al. Tissue-dependent tumor microenvironments and their impact on immunotherapy responses［J］.Front Immunol， 2018，9：70.

         ［26］ Dhatchinamoorthy K， Colbert JD， Rock KL. Cancer immune evasion through loss of MHC class I antigen presentation［J］.Front Immunol， 2021，12：636568.

         ［27］ DePeaux K， Delgoffe GM. Metabolic barriers to cancer immunotherapy［J］.Nat Rev Immunol， 2021，21（12）：785-797.

         ［28］ Yi M， Niu M， Xu L， et al. Regulation of PD-L1 expression in the tumor microenvironment［J］.J Hematol Oncol， 2021，14（1）：10.

         ［29］ Sharma P， Allison JP. Dissecting the mechanisms of immune checkpoint therapy［J］.Nat Rev Immunol， 2020，20（2）：75-76.

         ［30］ Huang Y， Goel S， Duda DG， et al. Vascular normalization as an emerging strategy to enhance cancer immunotherapy［J］.Cancer Res， 2013，73（10）：2943-2948.

         ［31］ Veglia F， Sanseviero E， Gabrilovich DI. Myeloid-derived suppressor cells in the era of increasing myeloid cell diversity［J］.Nat Rev Immunol， 2021，21（8）：485-498.

         ［32］ Galluzzi L， Chan TA， Kroemer G， et al. The hallmarks of successful anticancer immunotherapy［J］.Sci Transl Med， 2018，10（459）：eaat7807.

         ［33］ Formenti SC， Demaria S. Combining radiotherapy and cancer immunotherapy： a paradigm shift［J］.J Natl Cancer Inst， 2013，105（4）：256-265.

         ［34］ Theelen WS， Peulen HM， Lalezari F， et al. Effect of pembrolizumab after stereotactic body radiotherapy vs pembrolizumab alone on tumor response in patients with advanced non-small cell lung cancer： results of the PEMBRO-RT phase 2 randomized clinical trial［J］.JAMA Oncol， 2019，5（9）：1276-1282.

         ［35］ Herrera FG， Ronet C， Ochoa de Olza M， et al. Low-dose radiotherapy reverses tumor immune desertification and resistance to immunotherapy［J］.Cancer Discov， 2022，12（1）：108-133.

         ［36］ Faivre-Finn C， Vicente D， Kurata T， et al. Four-year survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC-an update from the PACIFIC trial［J］.J Thorac Oncol， 2021，16（5）：860-867.

         ［37］ Zhou Q， Chen M， Jiang O， et al. Sugemalimab versus placebo after concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with locally advanced， unresectable， stage III non-small-cell lung cancer in China （GEMSTONE-301）： interim results of a randomised， double-blind， multicentre， phase 3 trial［J］.Lancet Oncol， 2022，23（2）：209-219.

         ［38］ Naidoo J， Vansteenkiste JF， Faivre-Finn C， et al. Characterizing immuno-mediated adverse events with durvalumab in patients with unresectable stage III NSCLC： a post-hoc analysis of the PACIFIC trial［J］.Lung Cancer， 2022，166：84-93.

         ［39］ 熊乐，刘安文. KEYNOTE-799：帕博利珠单抗联合同步放化疗治疗Ⅲ期不可切除NSCLC的Ⅱ期临床研究［J］.循证医学，2022，22（1）：8-13.

         ［40］ Tang S， Cong X， Zheng D， et al. Concurrent sintilimab with sequential chemoradiotherapy for unresectable， stage III non-small cell lung cancer： a retrospective study［J］.Frontiers in Oncology， 2023，13：1129989.

         ［41］ 王谨，莫淼，季永领，等. 帕博利珠单抗联合同步放化疗治疗不可切除的Ⅲ期NSCLC的疗效和安全性：KEYNOTE-799研究及2年随访数据解读［J］.肿瘤学杂志，2022，28（11）：972-981.

         ［42］ Ross HJ， Kozono D， Wang XF， et al. Atezolizumab before and after chemoradiation for unresectable stage III non-small cell lung cancer： A phase II nonrandomized controlled trial［J］.JAMA Oncol， 2024，10（9）：1212-1219.

         ［43］ 陈正庭，曹轲，李文辉，等.放疗联合免疫检查点抑制剂在晚期非小细胞肺癌中的研究进展［J］.肿瘤预防与治疗，2019，32（1）：86-92.

         ［44］ 伍敏，姜军. 放疗与免疫治疗相结合治疗IV期非小细胞肺癌的现状和治疗前景［J］.临床医学进展，2023，13（12）：19282-19288.

         ［45］ Ross H， Kozono D， Urbanic J， et al. P3.17-12 Phase II trial of atezolizumab before and after chemoradiation for unresectable stage III NSCLC （AFT-16）： trial in progress［J］.J Thorac Oncol， 2018，13（10）：S1025.

         ［46］ Ko EC， Raben D， Formenti SC. The integration of radiotherapy with immunotherapy for the treatment of non-small cell lung cancer［J］.Clin Cancer Res， 2018，24（23）：5792-5806.

         ［47］ Xu Y， Wan B， Chen X， et al. The association of PD-L1 expression with the efficacy of anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy and survival of non-small cell lung cancer patients： a meta-analysis of randomized controlled trials［J］.Transl Lung Cancer Res， 2019，8（4）：413.

         ［48］ Qi C， Li Y， Zeng H， et al. Current status and progress of PD-L1 detection： guiding immunotherapy for non-small cell lung cancer［J］.Clin Exp Med， 2024，24（1）：162.

         ［49］ Haragan A， Field JK， Davies MP， et al. Heterogeneity of PD-L1 expression in non-small cell lung cancer： implications for specimen sampling in predicting treatment response［J］.Lung Cancer， 2019，134：79-84.

         ［50］ 霍庚崴，宋莹，贾沙沙，等.PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗对比化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌疗效及安全性的Meta分析［J］.中国肿瘤生物治疗杂志，2020，27（3）：309-314.

         ［51］ Pascual J， Attard G， Bidard FC， et al. ESMO recommendations on the use of circulating tumour DNA assays for patients with cancer： a report from the esmo precision medicine working group［J］.Annals of Oncology， 2022，33（8）：750-768.

         ［52］ Bartolomucci A， Nobrega M， Ferrier T， et al. Circulating tumor DNA to monitor treatment response in solid tumors and advance precision oncology［J］.NPJ Precis Oncol， 2025，9（1）：84.

         ［53］ Walls GM， Pellini B， Chaudhuri AA. Circulating tumor DNA kinetics： A future tool for radiation therapy personalization in lung cancer？［J］.J Liquid Biopsy， 2024，6：100160.

         ［54］ Makar K， Wróbel A， Antczak A， et al. Clinical utility of ctDNA analysis in lung cancer—a review［J］.Adv Respir Med， 2025，93（3）：17.

         ［55］ Gobbini E， Swalduz A， Giaj Levra M， et al. Implementing ctDNA analysis in the clinic： challenges and opportunities in non-small cell lung cancer［J］.Cancers， 2020，12（11）：3112.

         ［56］ Wang Z， Duan J， Cai S， et al. Assessment of blood tumor mutational burden as a potential biomarker for immunotherapy in patients with non-small cell lung cancer with use of a next-generation sequencing cancer gene panel［J］.JAMA oncology， 2019，5（5）：696-702.

         ［57］ Kim ES， Velcheti V， Mekhail T， et al. Blood-based tumor mutational burden as a biomarker for atezolizumab in non-small cell lung cancer： the phase 2 B-F1RST trial［J］.Nat Med， 2022，28（5）：939-945.

         ［58］ Klein O， Kee D， Markman B， et al. Evaluation of TMB as a predictive biomarker in patients with solid cancers treated with anti-PD-1/CTLA-4 combination immunotherapy［J］.Cancer Cell， 2021，39（5）：592-593.

         ［59］ Bravaccini S， Bronte G， Ulivi P. TMB in NSCLC： a broken dream？［J］.Int J Mol Sci， 2021，22（12）：6536.

         ［60］ Greillier L， Tomasini P， Barlesi F. The clinical utility of tumor mutational burden in non-small cell lung cancer［J］.Transl Lung Cancer Res， 2018，7（6）：639.

         ［61］ Berland L， Heeke S， Humbert O， et al. Current views on tumor mutational burden in patients with non-small cell lung cancer treated by immune checkpoint inhibitors［J］.J Thorac Dis， 2019，11（Suppl 1）：S71.

         ［62］ Braman N， Prasanna P， Bera K， et al. Novel radiomic measurements of tumor-associated vasculature morphology on clinical imaging as a biomarker of treatment response in multiple cancers［J］.Clin Cancer Res， 2022，28（20）：4410-4424.

         ［63］ Smesseim I， Mets OM， Daniels JMA， et al. Diagnosis and management of pneumonitis following chemoradiotherapy and immunotherapy in stage III non-small cell lung cancer［J］.Radiother Oncol， 2024，194：110147.

         ［64］ Chen F， Niu J， Wang M， et al. Re-evaluating the risk factors for radiation pneumonitis in the era of immunotherapy［J］.J Transl Med， 2023，21（1）：368.

         ［65］ Wang Z， Xu K， Sun H， et al. Impact of pneumonitis from radiotherapy combined with immune checkpoint inhibitors therapy on tumor progression and survival in patients with non-small cell lung cancer［J］.Front Immunol， 2025，16：1578057.

         ［66］ 张颖琦，王丽，田昭瑜，等.帕博利珠单抗联合同步放化疗治疗对晚期非小细胞肺癌患者肿瘤标志物和免疫平衡的影响［J］.山西医药杂志，2024，53（23）：1773-1777.

         ［67］ Mi S， Liang N， Zhang Y， et al. Effect of sequence of radiotherapy combined with immunotherapy on the incidence of pneumonitis in patients with lung cancer： a systematic review and network meta-analysis［J］.Clin Lung Cancer， 2024，25（1）：18-28.

         ［68］ Zhang Z， Liu X， Chen D， et al. Radiotherapy combined with immunotherapy： the dawn of cancer treatment［J］.Signal Transduct Target Ther， 2022，7（1）：258.