重组腺相关病毒基因治疗产品的国内外研发和监管现状与主要工艺路线探析

摘要/Abstract

摘要：

目的与方法：本研究梳理国内外重组腺相关病毒（rAAV）基因治疗产品上市批准及临床试验情况，概括中国、美国、欧盟、世界卫生组织（WHO）和药品检查合作计划（PIC/S）等对基因治疗产品的监管框架和相关法规，并分析该类产品主流生产工艺流程、应用优势及存在挑战等，以期为该类产品的研发、监管和检查提供参考。结果与结论：近几年国内该类产品临床试验数量快速增长，但较国外总体数量仍有明显差距，且适应证分布相对集中，该类产品主要生产工艺包括HEK293细胞三质粒瞬时转染法和采用杆状病毒感染昆虫细胞等，建议研究者致力于开展新靶点和新疾病领域研究，合理布局该类产品研发和工艺筛选，同时持续关注该类产品技术路线的迭代及发展；国内外各监管机构和组织对此类产品的监管要求不完全统一，均基于自身监管框架明确了对应基因治疗产品的审评审批和检查等职能部门，并出台了相应适用的法规、技术指导原则和GMP指南等，我国与欧盟和PIC/S等比较，仍缺少聚焦此类产品生产工艺和质量控制特殊性的GMP指南性文件，建议随着行业的发展、技术的进步和对此类产品认知的积累适时完善；加强国际监管机构和组织的合作和沟通，促进先进治疗产品在监管方面的信息共享和国际趋同。

关键词: 基因治疗, 重组腺相关病毒, 监管, 生产工艺

Abstract:

Objective and Methods： This paper aims to provide references for the research， development， regulation， and inspection of recombinant adeno-associated virus （rAAV）-based gene therapy products. A comparative analysis is conducted based on reviewing the marketing approvel and clinical trials of rAAV-basec gene therapy products， and the corresponding indications are summarized in this paper. It also outlines the regulatory frameworks and relevant regulations for gene therapy products in China， the United States， the European Union， the World Health Organization （WHO）， and the Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme （PIC/S）. Additionally， the main production processes， application advantages， and existing challenges of this kind of product is analyzed. Results and Conclusion： In recent years， the number of clinical trials for rAAV based gene therapy products has increased rapidly in China. However， there remains a significant gap when compared to other countries， and the distribution of indications is relatively concentrated. The main process route of this kind of products include triple plasmid co-transfection into HEK293 cells and the baculovirus expression vector system （BEVS） for infecting insect cells. It is recommended that researchers focus on exploring new targets and disease areas， strategically plan the research and process development for this kind of products， and continuously track technological advancements and iterations. Regulatory agencies worldwide follow their own frameworks for evaluating， inspecting， and approving gene therapy products， and relevant laws， regulations， and guidelines have been issued accordingly. However， compared to the EU and PIC/S， China still lacks GMP guidelines that specifically address the particularities of the production process and quality control of this kind of products. It is suggested that， as the development of industry， progress of technology， and accumulation of product knowledge， these guidelines should be updated. Furthermore， it is recommended to promote communication and collaboration with international regulatory agencies and organizations to facilitate information sharing and foster international harmonization in the regulation of advanced therapy products.

［Key Words］

Key words: Gene therapy； , Recombinant adeno-associated Virus , （rAAV）； , Regulatory； , Manufacturing process

中图分类号:

张平, 蔡子洋, 颜若曦.

重组腺相关病毒基因治疗产品的国内外研发和监管现状与主要工艺路线探析 [J]. 中国医药导刊, 2024, 26(11): 1104-1110.

ZHANG Ping, CAI Ziyang, YAN Ruoxi.

Domestic and International R&D and Regulatory Status of Recombinant Adeno-Associated Virus-Based Gene Therapy Products and Its Main Process Route [J]. CHINESE JOURNAL OF MEDICINAL GUIDE, 2024, 26(11): 1104-1110.

参考文献

［1］国家发展改革委员会. 关于印发《“十四五”生物经济发展规划》的通知［EB/OL］.（2021-12-20）［2024-11-15］.https：//www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2022-05/10/content_5689556.htm.

［2］国务院.国务院常务会议审议通过《全链条支持创新药发展实施方案》［EB/OL］.（2024-07-05）［2024-11-15］.https：//www.gov.cn/yaowen/liebiao/202407/content_6961543.htm.

［3］国家药典委员会.中华人民共和国药典（2020年版）三部［S］.北京：中国医药科技出版社，2020：52-56.

［4］ FDA. What is gene therapy［EB/OL］.（2018-07-25）［2024-09-29］.https：//www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/what-gene-therapy.

［5］ Nóbrega C， Mendonça L， Matos CA. A handbook of gene and cell therapy［M］.Chapter Gene Therapy Strategies： Gene Augmentation， Springer， Cham， 2020：117-126.

［6］ International Society for Cell & Gene Therapy （ISCT）.Cell and gene therapy global regulatory report［EB/OL］.（2024-05-08）［2024-09-29］.https：//www.isctglobal.org/publications/regulatory-quality-initiatives/regulatory-report.

［7］ EMA. EMA-medicine-glybera［EB/OL］.（2017-10-30）［2024-09-29］. https：//www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/glybera#authorisation-details.

［8］ U.S Clinical Trials gov［EB/OL］.（2024-09-29）［2024-09-29］.https：//clinicaltrials.gov.

［9］ Au HKE， Isalan M， Mielcarek M. Gene therapy advances： a meta-analysis of AAV usage in- clinical settings［J］.Front Med，2022，8（809118）：1-14.

［10］国家药品监督管理局药品审评中心.信息公开-临床试验默示许可［EB/OL］.（2024-09-29）［2024-09-29］.https：//www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d.

［11］ Wang JH， Gessler DJ， Zhan W， et al. Adeno-associated virus as a delivery vector for gene therapy of human diseases［J］.Sig Transduct Target Ther，2024，9（78）：1-33.

［12］国家市场监督管理总局.药品注册管理办法（国家市场监督管理总局令第27号）［EB/OL］.（2020-01-22）［2024-09-29］.https：//www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2020-04/01/content_5498012.htm.

［13］中国食品药品检定研究院.关于发布《药品注册检验工作程序和技术要求规范（试行）》（2020年版）及有关事项的通告［EB/OL］.（2020-07-01）［2024-09-29］.https：//www.nifdc.org.cn/nifdc/xxgk/zcfg/flfg/20200701134238784.html.

［14］国家药品监督管理局药品审评中心.药品注册核查检验启动工作程序（试行）［EB/OL］. （2021-12-17）［2024-09-29］.https：//www.cde.org.cn/main/policy/regulatview/eec23c3baabc7b94666001ddf87c29d9.

［15］国家药品监督管理局食品药品审核查验中心.国家药品监督管理局食品药品审核查验中心关于发布《药品注册核查工作程序（试行）》等5个文件的通告（2021年第30号）［EB/OL］.（2021-12-20）［2024-09-29］.https：//www.cfdi.org.cn/resource/news/14199.html.

［16］国家药品监督管理局药品审评中心.体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）［EB/OL］.（2022-05-31）［2024-09-29］.https：//www.cde.org.cn/zdyz/domesticinfopage？zdyzIdCODE=50e5084c5744f082a85dd7e4eb068703.

［17］国家药品监督管理局药品审评中心.罕见病基因治疗产品临床试验技术指导原则（试行）［EB/OL］.（2024-01-18）［2024-09-29］.https：//www.cde.org.cn/zdyz/domesticinfopage？zdyzIdCODE=a5c62d069700ed3bfbf9f7ab6c7aca7d.

［18］国家药品监督管理局药品审评中心.重组腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技术指导原则［EB/OL］.（2024-01-19）［2024-09-29］.https：//www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/635323ee319dacab26eb783b843b8bd3.

［19］ FDA. Federal food， drug， and cosmetic act （FD&C Act）［EB/OL］.（2018-03-29）［2024-09-29］.https：//www.fda.gov/regulatory-information/laws-enforced-fda/federal-food-drug-and-cosmetic-act-fdc-act.

［20］ FDA. CFR-code of federal regulations title 21［EB/OL］.（2024-03-22）［2024-09-29］.https：//www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfm.

［21］ FDA. Frequently asked questions about therapeutic biological products［EB/OL］.（2024-05-16）［2024-09-29］.https：//www.fda.gov/drugs/therapeutic-biologics-applications-bla/frequently-asked-questions-about-therapeutic-biological-products.

［22］ FDA. 21st century cures act［EB/OL］.（2020-01-31）［2024-09-29］.https：//www.fda.gov/regulatory-information/selected-amendments-fdc-act/21st-century-cures-act.

［23］ FDA. Expedited programs for regenerative medicine therapies for serious conditions ［EB/OL］. （2019-02-01）［2024-09-29］. https：//www.fda.gov/media/120267/download.

［24］ FDA. Cellular & gene therapy guidances ［EB/OL］.（2024-04-29）［2024-09-29］.https：//www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/biologics-guidances/cellular-gene-therapy-guidances.

［25］ FDA. Chemistry， manufacturing， and controls changes to an approved application： certain biological products［EB/OL］.（2021-06-01）［2024-09-29］. https：//www.fda.gov/media/109615/download.

［26］ FDA. Interactions with office of therapeutic products［EB/OL］.（2024-08-22）［2024-09-29］.https：//www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/interactions-office-therapeutic-products.

［27］ FDA. 2021 Meeting Materials， Cellular， Tissue and Gene Therapies Advisory Committee［EB/OL］.（2021-07-27）［2024-09-29］.https：//www.fda.gov/advisory-committees/cellular-tissue-and-gene-therapies-advisory-committee/2021-meeting-materials-cellular-tissue-and-gene-therapies-advisory-committee.

［28］ FDA. LUXTURNA ［EB/OL］.（2022-06-09）［2024-09-29］.https：//www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/luxturna.

［29］ EMA. Legal framework： Advanced therapies［EB/OL］.（2019-07-26）［2024-09-29］.https：//www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/advanced-therapy-medicinal-products-overview/legal-framework-advanced-therapies.

［30］ EMA. Research and development ［EB/OL］.（2024-05-31）［2024-09-29］. https：//www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/research-development.

［31］ EMA. Committee for Advanced Therapies （CAT） expert meeting on scientific and regulatory considerations for adeno-associated viral vector （AVV）-based gene therapy［EB/OL］.（2019-09-06）［2024-09-29］. https：//www.ema.europa.eu/en/events/committee-advanced-therapies-cat-expert-meeting-scientific-regulatory-considerations-adeno-associated-viral-vector-avv-based-gene-therapy.

［32］ EMA. Assessment report -luxturna ［EB/OL］.（2018-09-20）［2024-09-29］.https：//www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/luxturna-epar-public-assessment-report_en.pdf.

［33］ MHLW. 再生医療等の安全性の確保等に関する法律［EB/OL］.（2024-06-14）［2024-09-29］.https：//www.mhlw.go.jp/web/t_doc？dataId=00tc8581&dataType=1&pageNo=1

［34］ MHLW. 临床研究法（平成29年法律第16号）［EB/OL］.（2017-04-14）［2024-09-29］.https：//www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/0000163417.html.

［35］ MHLW.遺伝子治療等臨床研究に関する指針［EB/OL］.（2019-02-28）［2024-09-29］.https：//www.mhlw.go.jp/content/001077219.pdf.

［36］ MHLW.医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律（Act on securing quality， efficacy and safety of products including pharmaceuticals and medical devices）［EB/OL］.（2015-03-31）［2024-09-29］.https：//www.japaneselawtranslation.go.jp/en/laws/view/3213.

［37］ PMDA. Regenerative medical products ［EB/OL］.（2024-03-22）［2024-09-29］.https：//www.pmda.go.jp/english/review-services/reviews/0003.html.

［38］ WHO. Considerations in developing a regulatory framework for human cells and tissues and for advanced therapy medicinal products ［EB/OL］.（2023-03-25）［2024-09-29］.https：//www.who.int/publications/m/item/considerations-in-developing-a-regulatory-framework-for-human-cells-and-tissues-and-for-advanced-therapy-medicinal-products.

［39］ PIC/S. Annex 2A manufacture of advanced therapy medicinal products for human use）［EB/OL］.（2023-03-25）［2024-09-29］.https：//picscheme.org/en/publications？tri=gmp#zone.

［40］ American Pharmaceutical Review. Advances in recombinant adeno-associated virus production for gene therapy［EB/OL］.（2022-08-01）［2024-09-29］.https：//www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/589113-Advances-in-Recombinant-Adeno-Associated-Virus-Production-for-Gene-Therapy.

［41］ Naso MF， Tomkowicz B， Perry WL， et al. Adeno-associated virus （AAV） as a vector for gene therapy［J］.Bio Drugs， 2017，31（4）：317-334.

［42］ Urabe M， Ding C， Korin RM， et al. Insect cells as a factory to produce adeno-associated virus type 2 vectors［J］.Hum Gene Ther， 2002，13（16）：1935-1943.

［43］ Smith RH， Levy JR， Kotin RM. A simplified baculovirus-AAV expression vector system coupled with one-step affinity purification yields high-titer rAAV stocks from insect cells［J］.Mol Ther， 2009，17（11）：1888-1896.

［44］ Aslanidi G， Lamb K， Zolotukhin S. An inducible system for highly efficient production of recombinant adeno-associated virus （rAAV） vectors in insect Sf9 cells［J］.Proc Natl Acad Sci， 2009，106（13）：5059-5064.

[1]	徐仁恩, 熊海燕, 宋东杰, 饶龙. 大数据和AI技术在江西省药品智慧监管中的探索和应用 [J]. 中国医药导刊, 2024, 26(7): 637-642.
[2]	唐竹, 刘勤, 缪锦辉, 丛薇, 方东来, 马馥娟, 李劲. 远程监管在药品监管和企业管理的作用与实践 [J]. 中国医药导刊, 2024, 26(7): 643-649.
[3]	杜茗勋, 董青. 医疗器械唯一标识追溯管理的探索与思考 [J]. 中国医药导刊, 2024, 26(7): 650-654.
[4]	简秋瑜, 杨宇, 和云昱, 高元元, 殷园园. 2019—2023年国家药监局通告微生物不合格化妆品问题分析 [J]. 中国医药导刊, 2024, 26(7): 660-665.
[5]	孙勇. 深圳推广实施UDI促“三医联动”新发展的实践思考 [J]. 中国医药导刊, 2024, 26(5): 489-493.
[6]	汤超洋, 杨智星. UDI在妇幼专科医院医用耗材管理中的应用分析 [J]. 中国医药导刊, 2024, 26(5): 494-497.
[7]	刘涛, 张钰, 李钻, 种璟, 靳泽宇, 杨东, 肖楠, 孙玲. 人工智能在药品审评中的应用展望 [J]. 中国医药导刊, 2024, 26(5): 504-510.
[8]	张磊, 孟昭平, 岳洪水, 于淼, 李萌, 鞠爱春, . 中药工业智能制造转型模式及监管问题探讨 [J]. 中国医药导刊, 2024, 26(2): 129-138.
[9]	徐子涵a, 赵志霞ab, 刘丽宏ab. 美欧药品智能监管服务平台建设及对我国的启示 [J]. 中国医药导刊, 2024, 26(11): 1065-1070.
[10]	孙凤宇, 全旭源a, 李毅b, 侯艳ab, . 基于医学本体的智能化监管数据模型构建初探 [J]. 中国医药导刊, 2024, 26(11): 1071-1074.
[11]	周怡a, 夏天雨b, 尤翀, 周晓华ab, 国家重点研发计划“面向药品现代化监管的智能化服务平台”项目团队. 面向药品现代化监管的智能化服务平台的建设、应用与思考 [J]. 中国医药导刊, 2024, 26(11): 1075-1079.
[12]	马郓, 赵子豪, 郭曜齐, 张华川, 景翔. 基于数联网的医药临床试验数据基础设施探索 [J]. 中国医药导刊, 2024, 26(11): 1087-1092.
[13]	冀亦默, 林琳, 徐平洋. “一云多池”架构下药监数据备份方案与流程研究 [J]. 中国医药导刊, 2024, 26(10): 1060-1064.
[14]	杜新. 细胞和基因治疗(CGT)产品生产变更的实施和监管[J]. 中国医药导刊, 2023, 25(9): 873-880.
[15]	刘洋. 数字政府建设与药品智慧监管顶层规划的研究与思考[J]. 中国医药导刊, 2023, 25(8): 773-778.

快速检索引用检索图表检索高级检索