奥拉帕尼衍生物作为PARP-1抑制剂的设计及合成

中国医药导刊 ›› 2025, Vol. 27 ›› Issue (4): 412-418.

奥拉帕尼衍生物作为PARP-1抑制剂的设计及合成

于雅鑫¹，王晓丽¹，张大奎¹，张珈仪¹，楚庆如¹，贺子航²

1.吉林省药物研究院，吉林长春 130061； 2.吉林大学药学院，吉林长春 130021

收稿日期:2024-09-27 修回日期:2025-03-10 出版日期:2025-04-28 发布日期:2025-04-28
基金资助:
吉林省财政厅基础科研经费项目（YDZJ202402049CXJD）

Design and Synthesis of Olaparib Derivatives as PARP-1 Inhibitors

1.Jilin Institute of Pharmaceutical Research，Jilin Changchun 130061， China；
2.School of Pharmaceutical Sciences， Jilin University， Jilin Changchun 130021， China

Received:2024-09-27 Revised:2025-03-10 Online:2025-04-28 Published:2025-04-28
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摘要/Abstract

摘要：

目的：探讨新型聚腺苷二磷酸核糖多聚酶（PARP-1）抑制剂合成过程中溶剂、缚酸剂、反应温度、时间及乙酸乙酯用量等因素对产物收率的影响，从而优化合成工艺。方法：以2-氟-5-［（4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基）甲基］苯甲酸为起始原料，通过酰氯化反应生成中间产物2-氟-5-［（4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基）甲基］苯甲酰氯，随后与胺类化合物进行酰胺化反应，生成目标产物。结果：酰氯化反应在氯化亚砜作为溶剂、原料与氯化亚砜摩尔比1∶13.4、反应温度60～70 ℃、反应时间3 h的条件下，表现出最佳效果；而酰胺化反应中，采用吡啶与三乙胺的混合缚酸剂［n（吡啶）∶n（三乙胺）=0.15］，且当缚酸剂与芳香胺的摩尔比达到2.5、反应温度-5 ℃、反应时间6.5～6.8 h，并使用6倍量的乙酸乙酯进行提纯时，产物收率可达到最高值86.2%。结论：本研究成功合成了15个新型奥拉帕尼衍生物，为开发高效低毒的新型药物提供了更多可能性。

关键词: 2-氟-5-［（4-氧代-3, 4-二氢二氮杂萘-1-基）甲基］苯甲酸；PARP-1抑制剂；合成；工艺优化

Abstract:

Objective： To investigate the influence of solvent， acid binding agent， reaction temperature， time and amount of ethyl acetate during the synthesis process on the yield of PARP-1 inhibitors，so as to optimize the synthesis process.Methods： Using 2-fluoro-5 -［（4-oxo-3，4-dihydrodiazanaphthalene -1-yl） methyl］ benzoic acid as the starting material， the intermediate product 2-fluoro-5-［（4-oxo-3，4-dihydrophthalazine-1-yl） methyl］ benzoyl chloride was formed by acyl chlorination reaction， and then amidation reaction with amine compounds was carried out to produce the target product.Results： The results showed that the best results were obtained under the conditions of sulfoxide chloride as solvent ，molar ratio of raw meterial to sulfoxide chloride 1∶13.4，reaction temperature 60-70 ℃ and reaction time 3 h. In the amidation reaction， the mixed acid binding agent of pyridine and triethylamine ［n（pyridine）∶n（triethylamine）=0.15］ was used， and when the molar ratio of acid binding agent and aromatic amine reached 2.5， the reaction temperature was -5 ℃，the reaction time 6.5-6.8 h， and when 6 times the amount of ethyl acetate was used for purification， the yield of product could reach the highest value of 86.2%.Conclusion： This study successfully synthesized 15 novel derivatives of Olaparib， providing more possibilities for the development of highly efficient and low-toxicity new drugs.

Key words: 2-fluoro-5-［（4-oxo-3, 4-dihydrodiazanaphthalene-1-yl） methyl］ benzoic acid； PARP-1 inhibitor； Synthesis； Process optimization

中图分类号:

R914

于雅鑫, 王晓丽, 张大奎, 张珈仪, 楚庆如, 贺子航.

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YU Yaxin, WANG Xiaoli, ZHANG Dakui, Zhang Jiayi, CHU Qingru, HE Zihang.

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